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2013年ノーベル生理学・医学賞~小胞輸送とは、細胞内の貨物のトラックシステムである~

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今年もやります。ノーベル生理学・医学賞の紹介です。今回の受賞者はJames E. Rothman博士、Randy W. Schekman博士、Thomas C. Sudhof博士の3人。受賞理由は「for their discoveries of machinery regulating vesicle traffic, a major transport system in our cells(細胞内におけるメジャーな輸送手段である小胞輸送の機械的な制御の発見)

細胞内で正しい目的地にぴったりな時間で輸送するためには?

私たちの細胞では常に新しいタンパク質が作られています。タンパク質にはいろんな種類があって、細胞内で環境を整えるヤツもいれば、細胞の外に出て隣の細胞に情報を伝えるヤツもいれば、ホルモンとして他の場所で働くヤツもいます。

ということは、このタンパク質はこっちに、あのタンパク質はあっちに、というように、正しいときに正しい場所に運ばないといけません。でないとタンパク質が作りっぱなしでカオスになったり、逆に全部外に放出しちゃって細胞内がすっからかんでもマズイです。

で、そういったタンパク質を運んでいるのが「小胞」で、その輸送システムが「小胞輸送」です(実際には小胞というともっといろんな種類があるけど、今回は輸送小胞と分泌小胞のことを指しています)。さながら、タンパク質という積み荷を運んでいるトラックですね。 以降のイラストはノーベル賞WebサイトのAdvanced Informationより。

ここでいう青いボールが小胞。真ん中あたりのでっかい球体が核で、その周りの層のような構造でタンパク質が作られます。そこで青いボールの小胞に包まれて、左側のひだひだ(ゴルジ体と呼ばれています)に送られて、さらに左や下に行って細胞外にタンパク質が放出されます。

ここで問題なのが、どうやって正しい目的地に、ぴったりな時間で輸送が行われているのか、というところ。細胞内にとどまるタンパク質を外に出してはいけないので、なんらかの目印があるはず。さらに、この輸送システムは神経伝達にも関わっているんだけど、神経伝達はスピードが勝負なので、事前にタンパク質を作って小胞に包んでおいて、刺激が来たらすぐに放出するようになっています。包んでおいたタンパク質をどうやってぴったりのタイミングで放出しているのかも謎でした。1970年代まではほとんどわかっていませんでした。

Schekman博士は、酵母菌で小胞輸送の変異体を発見

1人目のSchekman博士は1980年前後に、酵母で小胞輸送に異常がある変異体を多数発見、その原因となる遺伝子を23種類発見して「sec変異体シリーズ」と命名。この変異体ではゴルジ体への輸送、またはゴルジ体から細胞外への輸送ができず、小胞が細胞内に溜まってしまいます。

正常体(Normal)に比べ、Mutant(変異体)では小胞(青いボール)が細胞内に蓄積しています。

つまりSchekman博士は、小胞輸送は遺伝子によって制御されていることを発見して、その遺伝子の種類も複数特定した、ということになります。なんとなく小胞輸送の秘密を紐解くヒントが見えてきました。次は「どうやって正しい目的地に届けるか」です。

Rothman博士は、小胞と膜が結合する仕組みを発見

2人目のRothman博士は生化学的な手法で、この謎に挑みました。Rothman博士は特に脳内の神経伝達に興味があり、酵母で小胞輸送に関わる遺伝子(secシリーズの中でもsec17とsec18)と似たようなものが、脊椎動物などの神経伝達にも関わっているらしいと睨みました。最終的にはSNAREと呼ぶことにしたタンパク質のシリーズが、小胞と膜の結合に重要であることを培養細胞で発見。認識するタンパク質の組み合わせはいろいろあるので、それによって配達先を認識してトラックの扉を開けている、というわけです。これを解明したのは1990年代のことです。

上からやってくる青いボールが小胞。下が膜。オレンジがSNAREタンパク質。SNAREタンパク質によって認識されると、小胞内のタンパク質が分泌されます。

つまりRothman博士は、小胞と膜がお互いに認識する仕組み「どうやって正しい目的地に届けるか」を解明したと言えます。残る謎は「ぴったりな時間で輸送を行うか」です。

Sudhof博士は、神経細胞において小胞からの分泌にカルシウムイオンがきっかけになっていることを発見

Sudhof博士は神経細胞間の物質のやりとりに興味があり、神経伝達物質が何をきっかけにして放出されているのかを解明しようとしました。神経伝達物質自体は、神経の興奮前に作り貯めされていて、興奮した瞬間に放出されるようになっています。しかし、小胞と膜の結合の仕組みが解明されただけでは、この「ぴったりな時間で放出する」ということは謎のままでした。

Sudhof博士はカルシウムイオンの輸送に関わる遺伝子が機能しないノックアウトマウスを使って、カルシウムイオンの細胞内流入が小胞からのタンパク質放出のきっかけになっていることを突き止めました。これは2000年前後のお話。けっこう最近なんですね。

神経細胞では、小胞と細胞膜が事前に結合しています。カルシウムイオンが細胞内に流れ込んでくることで、初めて小胞が開いてタンパク質が細胞外に放出されて、次の神経細胞に情報が伝わります。

つまりSudhof博士は、神経細胞においてカルシウムイオンをきっかけにして細胞外への小胞輸送が行われている、ということを解明しました。めでたしめでたし。

小胞輸送はいろんな生物がいろんなところで使っている

小胞輸送は、真核生物においてはタンパク質を適切な場所に配置するという点において重要です。さらに多細胞生物においては、他の細胞とのやりとりにも欠かせません。小胞輸送の基本的な仕組みは酵母からマウス、ヒトまで基本的に共通しており、多くの生物が必須にしている輸送システムです。

ということは、この輸送システムに異常があったら、細胞や体全体に異変が現れても不思議ではありません。インスリンの分泌に異常があれば糖尿病になりやすくなるし、免疫系の物質に異常があれば免疫不全となります。また、神経活動にも関与していることから、てんかんなどの神経疾患の原因のひとつであることがわかっています。さらに、ボツリヌス毒素は小胞輸送を破壊することで重篤な症状をもたらすなど、生物毒の仕組み解明にもつながっています。

もちろん、小胞輸送の仕組みをさらに解明することで、さまざまな病気の予防や治療、創薬につながることが期待されます。細胞内の忙しい貨物のトラックシステム「小胞輸送」。ちょっとだけ目を閉じて、細胞内の小胞輸送の様子をイメージしてみてはいかがでしょうか。