2015年ノーベル化学賞~進化と生存のアンビバレンスから生まれたDNA修復~

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2015年のノーベル化学賞にはTomas Lindahl博士、Paul Modrich博士、Aziz Sancar博士が選ばれました。受賞理由は「DNA修復のしくみの研究」です。DNAが傷付いたときにどうやって直しているのか、についてです。受賞対象となった研究内容を簡単に紹介して、そもそもなぜDNA修復というしくみがあるのか、なぜ受賞対象となったのかを考えます。

画像はノーベル財団サイトより

DNAは常に傷ついている

遺伝子を構成するDNAは非常に重要な物質ですが、意外にも常に傷付いています。太陽からの紫外線、タバコに含まれる有害物質、細胞内の活性酸素などが、DNAにダメージを与えます。ノーベル委員会のメンバーは、発表のときにDNAの模型にタバコの煙を吹きかけるジェスチャーをしていました。

発表の映像(YouTube)より

ヒトでは、DNAの文字にあたる塩基が30億塩基対ありますが、細胞分裂するときにはこのすべてをコピーします。ただ、30億文字すべてを完璧にコピーするのは至難の業で、推定で10万分の1の確率でコピーミスが起きます。つまり、ヒトでは1回の細胞分裂で3万文字に変化が起きます。

DNAが傷付く、つまり文字が変化すると、できあがるタンパク質(体内でさまざまな機能をもつ物質)が変化するときがあります。すると、私たちの体にも異常が現れたり、病気になったります。典型的なのは、がん。一部の神経変性疾患や加齢にも関係しています。

3種類のDNA修復

今回のノーベル化学賞を受賞した3人は、それぞれ違う方法で傷付いたDNAを直す「DNA修復」のしくみを解明しました。

  • 塩基除去修復

Tomas Lindahl博士は、「塩基除去修復」というしくみを解明しました。塩基のうちC(シトシン)は、別の塩基であるウラシルに変化しやすいという特徴があります。DNAの二重らせんでは、C(シトシン)がG(グアニン)とペアになるのですが、ウラシルはA(アデニン)とペアになるため、このまま放置すると細胞分裂時にコピーしたときに間違ったものが作られます。

Tomas Lindahl博士は、このタイプの傷はまずウラシルを取り除き、前後をつないでいる鎖も取り除き、新たにC(シトシン)を取り付けるのに必要な物質などを発見しました。

以降の画像はノーベル委員会のプレスリリースより。(1, 2)Cがウラシルに変わると、(3)まずはウラシルを取り除いて、(4)鎖も切って、(5)Cを取り付けて修復完了。

  • ヌクレオチド除去修復

Aziz Sancar博士の功績は、特に紫外線によって起きるDNAの傷を直す「ヌクレオチド除去修復」です。

塩基のうちT(チミン)は、2個連続で並ぶとチミン同士が結合する場合があります。すると、2重らせん構造がくずれてしまいます。このときは、つながったチミンを含む12塩基を丸ごと取り除いて、新しく作り直します。

(1)紫外線でチミン同士がくっつくと、(2)前後5塩基を含む12塩基を丸ごと取り除いて、(3)端から鎖を伸ばして、(4)鎖をつなげて修復完了。

この2つのDNA修復によって、体の内外からダメージを受けても大丈夫なようになっています。

  • DNAミスマッチ修復

細胞分裂時のコピーミスを修復するしくみを見つけたのがPaul Modrich博士で、現在では「DNAミスマッチ修復」といわれています。

DNAのコピーは、2重らせんがほどけて、それぞれを金型(テンプレート)として新しい鎖を作ります。このとき、テンプレートのほうには「メチル基」という目印を付けております。もしコピーミスが見つかったとき、メチル基の付いているほうがもともとの正しい鎖として、間違ったほうの鎖を切って作り直します。

(1)コピーミスを見つけると、(2)メチル基のついた場所を探して、(3)メチル基の付いていないほうを切り、(4)取り除いて、(5)作り直して修理完了。

DNAミスマッチ修復によって、細胞分裂するときに起きるコピーミスの確率を、理論上の10万分の1から1億分の1にまで下げています。

微生物の発見からヒトの病気の解明、治療へ

これらのしくみは、いずれも1970年代から1980年代にかけての研究成果です。どれも最初は微生物(大腸菌や酵母など)で見つかったものですが、今ではヒトにもあることがわかっています。そして、病気に関係するもの、病気の治療のヒントとなっています。

例えば、2番目のヌクレオチド除去修復が機能しないと、紫外線によって皮膚がんになりやすくなります。この病気のひとつは「色素性乾皮症(XP)」とよばれています。映画『タイヨウのうた』で、アーティストのYUIが演じた主人公の抱える病気として知られています。

応用としては抗がん剤があります。がん細胞のなかには、DNA修復がうまく機能しないものがありますが、そのような細胞だけ殺すような抗がん剤を使い、がん細胞だけを殺すというものです(例えば、卵巣がんの抗がん剤であるOlaparib、商品名はLynparza)。

なぜDNAは傷つきやすいのか

そもそも、なぜDNAは傷つくのでしょうか。遺伝子となるDNAは重要な物質であり、簡単に傷付くような性質は不釣り合いのように見えます。

これは僕の想像ですが、進化と関係があると考えています。DNAが傷付くと、できあがるタンパク質も変わります。こう言われると、タンパク質が異常になる、病気になる、というイメージがあります。確かに事実ですが、見方を変えれば「新しいタンパク質、新しいからだができる」となります。そして環境に適応して生き延びたとき、それは進化と呼ばれます。

進化には、DNAの変化がかかせません。つまり、DNAが傷付くのは進化のためです。

しかし、個々の生物にとっては、DNAの変化はあまり好ましくありません。多くの場合は機能が悪い方向に変わるためです。そこで作り出されたのがDNA修復です。

地球上の生命全体としては、進化するためにDNAを変化させたい。個々の生物は、生きるためにDNAの変化を抑えたい。そのはざまで生まれたのがDNA修復ではないでしょうか。

なぜ今年の受賞対象なのか

DNA修復は、現在ではかなりのことがわかっており、大学生向け教科書でも必ずでてきます。

『Molecular Biology of THE CELL 6th Edition』より

なぜ今年になって受賞対象となったのか、はっきりとしたことは不明です。しかし、委員会メンバーの一人は発表後のインタビューで、DNAの損傷については、タバコに含まれる有害物質、日光からの紫外線、そして福島の原子力発電から放出された放射線による大災害(実際にcatastrophe(カタストロフィ)と発言)などを考えなければいけない、と述べました。そして、こうして起きたダメージをfix(修理)しようとするマシンがDNA修復であるとも話しました。

以下は完全に想像です。ノーベル委員会はDNAのダメージについて、福島の放射線を、タバコや紫外線とほぼ同列に扱っているように見えます。福島の放射線は、日常的に受けているような、ありふれた程度のものであり、ほかの原因と同じようにDNA修復で直していると主張しているようです。

福島原子力発電所の事故から4年半以上経ち、多くのことがわかってきました。公式なプレスリリースでは一切触れていませんが、この事故を少しは意識した研究テーマなのかもしれません。

 

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